Film Ted 2, kisah dimulai dengan cerita John Bennet (Mark Wahlberg) yang sudah bercerai sejak 6 bulan yang lalu dengan mantan istrinya Lori Collins, sedangkan sahabat terbaiknya Ted (pengisi suara oleh Seth MacFarlane) menikah dengan pacarnya, Tami-Lynn (diperankan oleh Jessica Barth).
Setelah setahun, pernikahan Ted mulai memburuk, mereka bertengkar hingga tidak saling tegur sapa. Saat di toko grosir tempat bekerja mereka, seorang pelanggan (Liam Neeson sebagai pemeran pembantu), membeli sekotak Trix (makanan untuk anak-anak) dan sebagai seorang dewasa ia minta hal ini dirahasiakan, namun ini tidaklah penting dari isi cerita ini, anggap saja sebagai selingan, bisa melihat Liam Neeson tampil pada film Ted ini.
Teman Ted menyarankan kalau Ted dan Tami harus segera punya anak, melihat mereka berdua sepertinya sudah kambali rujuk. Tapi Ted sendiri tidak bisa memiliki anak, John setuju membantunya untuk menemukan seorang pendonor sperma. Mereka bertanya pada Sam Jones (diperankan oleh Sam J. Jones asli), namun Sam menolak karena spermanya tinggal sedikit, mereka lalu mencoba menerobos ke rumah Tom Brady untuk mencuri spermanya, tapi sayangnya gagal. Akhirnya John menawarkan mendonorkan spermanya sendiri.
Disisi lain, riwayat penggunaan obat-obatan Tamy juga sempat merusak kesuburannya sehingga ia tidak bisa memiliki anak, dan Ted mulai kewalahan. Solusi terakhir pasangan lalu memutuskan untuk melakukan adopsi. Ketika latar belakang mereka diperiksa, walaupun status Ted legal namun eksistensi Ted sebagai seorang manusia menjadi sebuah pertanyaan. Negara bagian Massachusetts menyatakan bahwa Ted adalah properti ketimbang seorang manusia, hal ini menjadikan Ted kehilangan pekerjaan di toko grosir, bahkan pernikahan Ted dan Tami pun disangkal oleh negara.
John menyarankan agar Ted membawa kasus ini ke pengadilan. Ted kemudian mencari pengacara yang mau mengurus perkara mereka, dan karena tidak memiliki banyak tabungan, Ted hanya mampu mendapatkan jasa dari seorang pengacara magang, Samantha (Amanda Seyfried), parahnya perngacara ini hobinya narkoba, dan coba tebak kelanjutannya, mereka bertiga malah cocok dalam hal ini, disaat sedang mempersiapkan kasus ini mereka bertiga sering kedapatan sedang mengkonsumsi ganja bersamaan.
Dilain pihak, Donny (Giovanni Ribisi) yang berniat meyakinkan CEO perusahaannya tempatnya ia bekerja untuk mempekerjakan pengacara terbaik, memastikan Ted akan di gugat sebagai layaknya sebuah properti, rencana jahat ini sudah lama dibenak Donny, apabila Ted bisa mereka miliki, bukan tidak mungkin kedepannya dia bisa memproduksi massal boneka Ted dan dijual keseluruh anak-anak didunia, bayangkan, boneka Teddy Bear yang bisa hidup dan berbicara layaknya manusia.
Samantha mengalah dipengadilan, lalu menghubungi Patrick Meighan (diperankan oleh Morgan Freeman), adalah seorang pengacara hak sipil yang dihormati. Berharap Patrick mau menangani kasus mereka dan mengubah keputusan pengadilan, Samantha kemudian mengemudi ke Manhattan untuk bertemu dengan Patrick sang pengacara, Ted yang menyupir dan bisa ditebak, boneka berbicara ini membuat mobil mereka mengalami kecelakaan hingga ke perkebunan ganja, dan seperti menemukan ladang emas, mereka lalu menginap semalaman di ladang itu sambil menikmati ganja dengan kualitas terbaik seluruh dunia, itu menurut mereka.
Patrick menolak untuk menangani kasus ini, Ted dan teman-temannya merasa kehilangan harapan. Lantaran kesal melihat John dan Samantha yang justru berbahagia dengan hubungan baru mereka, Ted kabur meninggalkan mereka dan masuk ke ajang Comic Con. Disini Ted harus berhadapan dengan Donny sang penguntit yang mengenakan pakaian kura-kura ninja, Donny akan siap menculik Ted. Ted lantas berusaha menghubungi John untuk membantunya, dari sinilah mereka kembali membuat kekacauan, memprovokasi semua orang untuk berkelahi satu sama lain. Setelah berhasil mengalahkan Donny, mereka punya keluar dari arena Comic Con, namun Donny ternyata melakukan sabotase sehingga replika USS Enterprise terjatuh dan akan menyambar Ted. John berusaha menyelamatkannya, namun ia malah yang tertimpah replika tersebut.
John mengalami cidera pingsan, Ted sangat sedih dan berusaha menyadarkannya. Pada akhir cerita, John terpaksa harus dirawat di rumah sakit. Ted dan Samantha yang bersedih melihat kondisi John yang tidak sadar diri hanya terbaring di tempat tidur, tebak lagi, ternyata John hanya berpura-pura dan rencana dia dengan para dokter berhasil mengelebui kedua temannya.
