Lisa Reisert (Rachel McAdams) merupakan satu orang manajer ramah salah satu hotel dengan nama Lux Atlantic, Miami. Kesikapannya yang bagus membikin banyak tamu langganan makin menyukainya dibanding pengurus muda yang masih kikuk, Cynthia (Jayma Mays) yang pula asistennya. Lisa yang bakal terbang menuju Miami sesudah dari Dallas buat menghadiri pemakaman neneknya, ketika melihat pesawatnya ditunda penerbangannya dikarenakan badai, dirinya berjumpa pria menyenangkan dengan nama Jackson Rippner (Cillian Murphy).
Penerbangan jadi tidak terduga waktu kursi Jackson terletak disebelah kursi Lisa. Penerbangan red-eye (istilah terbang malam) tersebut jadi mengerikan saat Jackson membuka maksudnya. Jackson merupakan pelaksana lancarnya operasi pembunuhan Charles Keefe, salah satu Menteri Keamanan Negara yang juga tamu langganan Lux Atlantic serta mengenal Lisa, dia bakal datang bersama keluarganya pada jam 5:30 buat memulai perjalanan kunjungannya. Jackson mengutus Lisa yang berwenang dalam mengganti kamar Keefe, menelepon hotel serta memindahkan kamar Keefe pada tempat yang berhadapan sama laut, dimana disana telah ada para pembunuh dengan senapan rudal.
Jikalau Lisa tak sanggup bekerja sama, maka ayah Lisa, Joe Reisert (Brian Cox) bakal dibunuh sama rekan Jackson yang telah bersiap pada depan rumah Joe, tinggal menunggu telepon Jackson buat menghabisi nyawa Joe.
