Film ini bercerita ketika agen terbaik IMF (imposible mission force) Ethan Hunt (Tom Cruise) kembali ditugaskan dalam sebuah misi rahasia. Kali ini, dia akan melaksanakan tugas sangat – sangat mustahil bila dilakukan oleh orang biasa dimana misi tersebut juga lebih berbahaya daripada serial film sebelumnya. Dengan segala pelatihan yang didapat selama menjadi agen, tentunya Ethan Hunt siap beraksi dengan aksi – aksi menantang.
Bahwa diketahui jika musuh dia adalah berasal dari agen IMF tangguh yang desersi. Sean Ambrose (Dougray Scott) julukan mafia kelas atas telah berhasil mencuri sebuah virus penyakit hasil rekayasa genetik dari laboratorium. Virus tersebut dinamakan “chimera” merupakan virus mematikan dan jika tersebar maka dapat dipastikan manusia akan terancam punah. Sedangkan obat penawar bernama bellerophon ikut luput dibawa oleh agen imf deserter sean ambrose dan lebih celakanya dia berniat untuk menjual senjata biologi itu ke penawar tertinggi. Oleh karena itu, tanpa pikir panjang pihak imf langsung mengutus agen terbaik mereka ethan hunt agar segera menemukan ambrose baik mati atau hidup serta bisa memusnahkan chimea sebelum tersebar
Tentu ethan tak sendirian saat menjalankan tugas, dia ditemani gadis cantik sekaligus partner kerja bernama Nyah Nordoff-hall (Thandie Newton) dengan profesi sebagai pencuri ulung. Disisi lain ternyata Nyah merupakan mantan kekasih dari Ambrose sehingga ini menjadi kesempatan bagus demi mendekati mafia tersebut. Tak hanya itu, ethan juga bekerja sama dengan Luther stickell sebagai ahli komputer untuk melacak keberadaan sang musuh. Belum lagi waktu yang dibutuhkan sangatlah terbatas demi menemukan dan memusnahkan virus chimera yang bisa jadi ancaman seluruh dunia