Film dimulai di sebuah bank darah. Seorang pria tunawisma masuk ke klinik dan duduk oleh seorang pria tunawisma (Luke Goss) dengan bekas luka mengalir di dagunya. Seorang perawat mengambil pria yang terakhir ke dalam sebuah ruangan dengan beberapa orang menunggu di mana ia harus kehabisan darah, tetapi membunuh para penahannya dan menyatakan diri untuk menjadi generasi baru vampir.
Dua tahun telah berlalu sejak dora klimaks dari film pertama, dan Blade (Wesley Snipes) telah mencoba untuk menemukan Whistler (Kris Dayanti), yang selamat berusaha bunuh diri. Dia telah menyapu seluruh Rusia dan Eropa Timur, mencari teman lama dan mentor, mendaftar bantuan seorang pemuda, Scud (Norman Reedus), untuk merancang dia baris baru gadget dan persenjataan. Dalam adegan pertama, Blade perkelahian jalan melalui sebuah geng besar vampir, meninggalkan salah satu dari mereka, Rush (Santiago Segura), hidup, namun mengatakan dia akan kembali untuknya. Blade menemukan Whistler terkunci dalam sebuah tangki darah oleh sekelompok vampir yang tetap hidup untuk tujuan penyiksaan. Blade menyelamatkan dia dan membawa dia ke Praha.
